Un tueur à gages froid et méthodique, Léon, vit à New York dans une pension miteuse. Il va être contraint d'accueillir sa voisine, une fillette de douze ans prénommée Mathilda, devenue orpheline suite à l'assassinat des membres de sa famille pour une histoire de drogue. Une relation de forte amitié s'instaure entre les deux personnages. Mathilda se révèle avoir un caractère bien trempé et lui propose un marché : apprendre de lui le métier de nettoyeur de bas-fond pour venger son petit frère (le reste de sa famille lui était hostile) contre son assistance dans la vie de tous les jours. Léon va devoir accepter l'entrée de Mathilda dans sa vie, gérer l'amour qu'elle lui porte, tout en continuant d'exercer son métier d'assassin où il est désormais accompagné...

Jean Réno (Léon), Natalie Portman (Mathilda), Gary Oldman (Norman Stansfield), Danny Aiello (Tony), Peter Appel (Malky), Willi One Blood (un des hommes de Stansfield), Don Creech (un des hommes de Stansfield), Keith A. Glascoe (un des hommes de Stansfield, Randolph Scott (un des hommes de Stansfield), Michael Badalucco (le père de Mathilda), Ellen Greene (la mère de Mathilda), Elizabeth Regen (la sœur de Mathilda), Carl J. Matusovich (le petit frère de Mathilda), Frank Senger (Fatman), Lucius Wyatt Cherokee (Tonto), Eric Challier (chef garde du corps), Luc Bernard (Mickey), Maïwenn Le Besco (Blond Babe créditée en tant que "Ouin-Ouin"), Jessie Keosian (la vieille dame), George Martin (réceptionniste), Abdul Hassan Sharif (chauffeur de taxi de Mathilda), Samy Naceri (un membre du S.W.A.T.)